La reazione di Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) consente l’olefinazione stereoselettiva di aldeidi e chetoni utilizzando carbanioni fosfonati stabilizzati favorendo la formazione di (E)-alcheni. Pertanto la reazione di Horner–Wadsworth–Emmons è una delle strategie più efficaci per la sintesi stereoselettiva di alcheni, grazie alla sua semplicità, versatilità e controllo sulla geometria del doppio legame.
La reazione di Horner–Wadsworth–Emmons, pubblicata inizialmente dal chimico tedesco Leopold Horner nel 1958, è ampiamente utilizzata nella sintesi organica come uno dei metodi più affidabili per l’ olefinazione di composti carbonilici e ha origine da un primo rapporto di L. Horner che descriveva un nuovo metodo per la preparazione di alcheni da aldeidi e chetoni utilizzando i carbanioni di ossidi di alchil difenilfosfina
La reazione di Horner-Wadsworth-Emmons avviene tra il gruppo carbonilico di aldeidi o chetoni con un fosfonato α-metallato per dare un alchene. I fosfonati o acidi fosfonici sono composti fosforo-organici contenenti gruppi C−PO(OR)2 in cui dove R è un gruppo organico sia di tipo alchilico che arilico.
Come gli analoghi reagenti di Wittig, i fosfonati metallati tendono a dare trans olefine se i sostituenti sul fosforo sono semplici gruppi alcossilici e se vengono usati come controioni litio o sodio. Possono diventare cis -selettivi se vengono usati cationi non coordinanti o sostituenti elettronattrattori sui gruppi estere fosfonato.
Meccanismo della reazione di Horner-Wadsworth-Emmons
primo stadio
I reagenti di partenza sono il fosfonato, (EtO)₂P(O)CH₂R, un’aldeide o un chetone R’-CHO o R’-CO-R” e una base forte come ad esempio litio diisopropilammide (LDA) composto chimico con formula molecolare [(CH₃)₂CH]₂NLi, potassio-t-butossido (t-BuOK) composto chimico con la formula (CH₃)₃COK o idruro di sodio NaH.
L’idruro di sodio è una base forte comunemente usata in chimica organica per deprotonare alcoli, ammine, ammidi. Nel primo stadio della reazione di Horner–Wadsworth–Emmons avviene la deprotonazione del carbonio α del fosfonato con formazione di un carbanione stabilizzato per risonanza.
Nel secondo stadio della reazione che costituisce lo stadio lento avviene l’attacco nucleofilo al gruppo carbonilico dell’aldeide o del chetone da parte del carbanione con formazione di un intermedio β-idrossifosfonato analogo a un aldolo, con il gruppo fosfonato legato in β rispetto all’ossidrile.
meccanismo
Nel terzo e ultimo stadio avviene una reazione di eliminazione in cui l’anione dell’ossidrile agisce da base interna e promuove l’eliminazione del gruppo fosfonato con formazione del doppio legame preferenzialmente in configurazione E.
Il sottoprodotto è un acido fosfonico generalmente innocuo e facilmente separabile.
Condizioni di reazione
La reazione di Horner-Wadsworth-Emmons consente di scegliere tra un’ampia gamma di solventi, basi, additivi e condizioni di reazione, una possibilità che amplia chiaramente l’ambito del substrato e semplifica la pianificazione sintetica.
Sono stati utilizzati solventi di quasi tutti i tipi come ambiente di reazione: acqua, alcoli, acetonitrile, solventi alogenati, eteri, aromatici, idrocarburi, liquidi ionici.
Diversi fattori influenzano il risultato stereochimico di una reazione di Horner-Wadsworth-Emmons, come base, solvente, controione, temperatura, catalizzatori, additivi, natura dell’estere fosfonato e uso di substrati modificati e chirali
Applicazioni
La popolarità della reazione di Horner-Wadsworth-Emmons è dovuta a una combinazione di fattori che includono la selettività posizionale, la disponibilità di materiali di partenza e la versatilità sintetica dei prodotti di reazione.
A seconda dei materiali di partenza, i prodotti della reazione di Horner-Wadsworth-Emmons possono essere alcheni mono, di, tri o tetrasostituiti carenti di elettroni, come esteri insaturi, chetoni e acetonitrile. Questo tipo di prodotti, sono anche importanti intermedi sintetici poiché hanno una disposizione di tre atomi di carbonio consecutivi e diversamente funzionalizzati.
La reazione di Horner-Wadsworth-Emmons è una reazione versatile e avviene tra una varietà di composti fosfonati e composti carbonilici sostituiti in modo diverso, il che la rende adatta a progetti sintetici convergenti e lineari
Inoltre i prodotti della reazione di Horner-Wadsworth-Emmons offrono un’ampia gamma di reattività. Il gruppo elettronattrattore può essere sottoposto a idrolisi, reazioni redox o addizioni organometalliche, mentre il doppio legame appena è suscettibile ad addizioni elettrofile e pericicliche, nonché a vari riarrangiamenti di tipo allilico.
Reazione di Horner-Wadsworth-Emmons e reazione di Wittig
La reazione di Wittig, dal nome del chimico tedesco Georg Wittig, premio Nobel per la chimica nel 1979, avviene tra un’aldeide o un chetone e un’ilide del fosforo ed è usata per sostituire un gruppo carbonilico con un gruppo alchenico.
reazione di Wittig
Pertanto la reazione di Witting costituisce una strategia sintetica per convertire aldeidi e chetoni in alcheni. La reazione di Witting è una reazione di addizione-eliminazione nucleofila. Nella prima fase avviene un’addizione nucleofila del carbonio carico negativamente presente nell’ilide sul carbonio carbonilico per dare una betaina che può ciclizzare per dare un intermedio con un ciclo a quattro termini che a sua volta si decompone in un alchene e un ossido di fosfina.
La reazione di Horner–Wadsworth–Emmons e la reazione di Wittig sono entrambe utilizzate per la sintesi di alcheni a partire da aldeidi o chetoni, ma differiscono per reagenti, meccanismo, condizioni di reazione e selettività stereochimica.
Nella reazione di Wittig un’aldeide o un chetone reagisce con un’ilide del fosforo (R₃P=CHR). Tipicamente si usano ilidi stabilizzati o non stabilizzati
Stereoselettività
La stereoselettività della reazione dipende dalla natura dell’ilide:
a) non stabilizzate: le ilidi con gruppi elettrondonatori sul carbonio carico negativamente sono meno stabili e reagiscono più velocemente. Pertanto la reazione di Witting che avviene in presenza di un’ilide non stabilizzata è effettuata sotto atmosfera inerte
b) stabilizzate: le ilidi con gruppi elettronattrattori sul carbonio carico negativamente sono più stabili a causa della coniugazione
E’ stato osservato che la geometria del prodotto finale dipende dalla stabilità dell’ilide. Le ilidi non stabilizzate danno (Z)- alcheni mentre quelle stabilizzate danno (E)- alcheni. Tra i vantaggi della reazione di Wittig si è la versatilità e l’mpia disponibilità di ilidi.
La reazione di Wittig presenta lo svantaggio relativo al fatto che alcune ilidi sono poco stabili e sensibili all’umidità ed inoltre l’ossido di fosfina prodotto è di difficile rimozione.
La reazione di Horner-Wadsworth-Emmons avviene tra un’aldeide e un chetone, un fosfonato e una base forte. I prodotti di reazione sono un alchene e l’acido fosfonico. Presenta il vantaggio di avere una elevata stereoselettività per l’isomero E e sottoprodotti facilmente eliminabili.
Inoltre avviene in condizioni più blande, i reagenti sono più stabili e ha una maggiore applicabilità su larga scala sebbene non sia adatta per ottenere isomeri Z. Pertanto è preferibile usare la reazione di Wittig se si vogliono ottenere entrambi gli isomeri Z/E e se si dispone di un’ilide particolare già disponibile. D’altro canto è preferibile utilizzare la reazione di Horner–Wadsworth–Emmons si vogliono ottenere alcheni E in modo selettivo.
