La reazione di Biginelli prende il nome dal chimico italiano Pietro Biginelli nato a Palazzolo Vercellese nel 1860 che apportò un notevole contributo allo sviluppo della chimica organica.
La reazione di Biginelli risale al 1891 ed è una reazione catalizzata da un acido di Brønsted e Lowry o da un acido di Lewis
Essa avviene tra un β-chetoestere, un’aldeide arilica e l’urea con ottenimento del 3,4-diidropirimidin-2-one noto con l’acronimo di DHPM mostra attività biologiche come:
- antivirale
- antiinfiammatorio
- antibatterico
- antitumorale
- antiipertensivo
ed è utilizzato nell’industria farmaceutica
Essa assume particolare importanza in quanto costituisce il tipico esempio di reazione multicomponente (MCR dall’inglese Multi-component reactions).
Tali reazioni furono studiate solo a partire dal 1975 e avvengono in un unico stadio tra almeno tre diversi reagenti. Si ottiene un prodotto di reazione che contiene parti essenziali di tutti i reagenti iniziali. Ciò comporta il vantaggio di un minor numero di operazioni richieste per la purificazione associato a una frequente resa maggiore. Il solvente più utilizzato per condurre la reazione è l’etanolo mentre i catalizzatori più largamente usati sono il nitrato di ferro (III) nonaidrato, il tetracloruro di titanio e il cloruro di indio.
Lo schema generale della reazione è il seguente
schema generale
Meccanismo della reazione di Biginelli
I primi studi sul meccanismo della reazione di Biginelli vennero condotti quaranta anni dopo la sua scoperta da Folkers and Johnson ma solo nel 1997 Kappe, con l’ausilio di tecniche quali l’NMR che dimostrò come la reazione avesse luogo.
Nel primo stadio avviene l’attacco nucleofilo dell’urea all’aldeide aromatica con alcune somiglianze con la condensazione di Mannich; l’intermedio si disidrata e, dopo la reazione con il β-chetoestere enolizzato, l’addotto dà una condensazione con il gruppo –NH2 dell’urea. . Si ottiene il prodotto ciclico detto anche prodotto di Biginelli.
meccanismo
Usi
Applicazioni farmaceutiche
La reazione di Biginelli è ampiamente utilizzata nella sintesi di composti eterociclici appartenenti alla classe delle 3,4-diidropirimidin-2(1H)-oni (DHPM), molecole che rivestono un ruolo centrale in ambito farmaceutico. Numerosi derivati ottenuti attraverso questa reazione mostrano infatti attività biologiche di grande interesse, in particolare come agenti antipertensivi grazie alla loro azione di bloccanti dei canali del calcio, ma anche come composti con proprietà antivirali, antibatteriche, antitumorali e antinfiammatorie. Questa versatilità biologica rende la reazione uno strumento fondamentale nella chimica medicinale e nello sviluppo di nuovi principi attivi.
Drug discovery
Un ulteriore campo di applicazione riguarda la scoperta di nuovi farmaci e lo screening di molecole bioattive. Essendo una tipica reazione multicomponente, la Biginelli consente infatti la sintesi rapida e diversificata di numerose strutture a partire da pochi reagenti di base. Questa caratteristica la rende particolarmente adatta alle strategie di drug discovery ad alto rendimento e alla costruzione di librerie molecolari, dove è necessario generare rapidamente un ampio numero di composti strutturalmente correlati.
Scaffold molecolari
I prodotti della reazione di Biginelli sono spesso utilizzati come scaffold di partenza nella progettazione di molecole più complesse. La loro struttura, infatti, può essere facilmente modificata attraverso la variazione dei sostituenti, permettendo di ottimizzare proprietà fondamentali come la selettività biologica, la solubilità e la biodisponibilità. In questo modo, i derivati DHPM rappresentano un punto di partenza strategico per lo sviluppo e il miglioramento di nuovi candidati farmaceutici
Materiali funzionali
Oltre all’ambito strettamente farmaceutico, alcuni derivati ottenuti tramite la reazione di Biginelli sono stati studiati anche nel campo dei materiali funzionali. In particolare, alcune strutture mostrano proprietà ottiche e fluorescenti che ne rendono interessante l’impiego nello sviluppo di sensori chimici e in dispositivi organici avanzati, ampliando così il potenziale applicativo di questa reazione oltre la chimica medicinale.
Chimica sostenibile
La reazione di Biginelli è inoltre considerata rilevante nell’ambito della chimica verde, poiché si tratta di una trasformazione one-pot che consente di ridurre il numero di passaggi sintetici e, di conseguenza, la produzione di scarti. Questa efficienza operativa, unita alla possibilità di utilizzare condizioni di reazione relativamente semplici e talvolta più ecocompatibili, la rende una metodologia coerente con i principi della green chemistry
