Con la reazione di Balz-Schiemann si ottiene il fluorobenzene o un suo derivato a partire dall’anilina o un’ammina aromatica primaria . La reazione prende il nome dai chimici tedeschi Günther Schiemann e Günther Balz che la scoprirono nel 1927 ed è paragonabile alla reazione di Sandmeyer, che produce anch’essa alogenuri arilici da sali di diazonio.
Nel primo stadio della reazione avviene una diazotazione ovvero una reazione tra un substrato aromatico avente un gruppo amminico primario e un reagente che può liberare un catione nitrosile come l’acido nitroso o il nitrito di sodio.
Successivamente si addiziona l’acido tetrafluoroborico con ottenimento di un sale di diazonio dalla cui decomposizione termica si ottiene il fluorobenzene.
Nel suo complesso la reazione può essere rappresentata come:
reazione di Balz-Schiemann
Meccanismo della reazione di Balz-Schiemann
Nel primo stadio della reazione di Balz-Schiemann lo ione nitrosile viene generato in situ pertanto si aggiunge il nitrito di sodio ad una soluzione di acida: lo ione nitrito si dissocia completamente in ione sodio e ione nitrito il quale viene protonato trasformandosi in acido nitroso:
NO2– + H+ → HNO2
La protonazione dell’acido nitroso porta a un intermedio H2NO2+ che perde acqua e si forma lo ione nitrosile:
HNO2 + H+→ H2NO2+ → NO+ + H2O
L’attacco dell’azoto amminico allo ione nitrosile porta alla formazione di un sale di diazonio secondo i seguenti stadi:
ArNH2 + NO+ → ArN+H2-N=O ⇌ Ar-NH-N=O
Poiché l’ambiente è acido l’ossigeno viene protonato:
Ar-NH-N=O + H+ ⇌ Ar-NH-N=OH+
Quest’ultimo intermedio è stabilizzato per risonanza:
Ar-NH-N=OH+ ↔ ArN+H=N-OH
La deprotonazione di tale intermedio dà:
Ar-NH-N=OH+ ↔ ArN+H=N-OH ⇌ Ar-N=N-OH
Successivamente per tautomerizzazione:
Ar-N=N-OH ⇌ Ar-N=N-OH2+
Ed infine si ottiene, per disidratazione un sale di diazonio:
Ar-N=N-OH → Ar-N=N+
Il controione del sale di diazonio deriva dall’acido tetrafluoroborico e pertanto si ha:
Ar-N=N+ BF4–
La decomposizione termica del sale di arildiazonio porta al fluorobenzene:
Ar-N=N+ BF4– → Ar-F + N2 + BF3
Usi della reazione di Balz-Schiemann
Le molecole fluorurate sono molto utili nel campo farmaceutico, nel settore agrochimico e come traccianti nella tomografia a emissione di positroni (PET). Questa tecnica diagnostica di imaging biomedico in medicina nucleare dà informazioni di tipo fisiologico permettendo di ottenere mappe dei processi funzionali all’interno del corpo a differenza della risonanza magnetica nucleare e della tomografia computerizzata che forniscono informazioni di tipo morfologico.
reazione
La reazione di Balz-Schiemann che porta alla decomposizione termica di un sale di diazonio arilico, è stata per molti anni l’unico metodo pratico per l’introduzione di un atomo di fluoro in un anello aromatico privo di sostituenti elettronattrattori. Comporta la generazione di un catione arilico mediante decomposizione termica, che reagisce quindi con solvente, nucleofili o altre specie presenti per produrre un composto aromatico sostituito.
L’uso di fluoro-18-marcato e l’anione tetrafluoroborato come controione per il sale di diazonio ha portato alla formazione del prodotto desiderato aril [ 18 F]fluoruro. Per aumentare la radioattività specifica, sono state effettuate radiofluorurazioni utilizzando fluorotricloroborati di arildiazonio [ 18 F] (preparati da tetrabutilammonio [ 18 F]fluoruro e dai corrispondenti tetracloroborati di arildiazonio), dando per pirolisi i fluoruri di aril [ 18 F]fluoruro.
Tuttavia, lo sviluppo di questa strategia è stato limitato dalle difficoltà incontrate nel preparare il tetracloroborato in forma pura e anidra dalla formazione di cloroarenicome prodotti collaterali, che si sono rivelati difficili da separare dal [ 18 F]fluoroarene.
Sono stati sperimentati anche composti di arildiazonio senza anioni contenenti alogeni. I risultati migliori sono stati ottenuti con l’anione 2,4,6- tri-iso propilfenilsolfonato, che ha prodotto l’atteso aril[ 18 F]fluoruro (4-[ 18 F]fluorotoluene in questo caso con una resa radiochimica del 32% .
